藥  訊

（第八十四期）

梅州市第二中醫(yī)醫(yī)院藥劑科主辦      2015年11月8日

《用藥安全》

老年心血管藥物聯(lián)合應(yīng)用的建議

臨床上幾種藥物并用的情況極為普遍，特別是老年患者，因為除了有心血管系統(tǒng)疾病外，還可能有代謝方面或其他方面的疾病，故常常是4～5種藥或甚至更多的藥物聯(lián)合應(yīng)用。有些情況下，不良反應(yīng)極為嚴(yán)重：如有意識錯亂、瞻妄、昏迷、抽搐、大出血、休克，甚至突然死亡。這些嚴(yán)重的不良反應(yīng)往往不能為臨床醫(yī)生所明辨察覺，不會想到是聯(lián)合用藥的結(jié)果，而常歸之為“癥狀惡化”或“疾病的加重”。現(xiàn)對幾類常用藥物的聯(lián)合應(yīng)用建議如下:

1、抗心律失常藥

美西律：經(jīng)2D6及l A2代謝，藥物相互作用也能抑制美西律的代謝。如喹諾酮類伊諾沙星或環(huán)丙沙星(主要抑制1A2及3A4)與美西律合用，可使后者血濃度明顯升高，但ADR較少。如與利福平、苯妥英鈉或嚴(yán)重吸煙者合用，美西律作用將明顯降低。

鹽酸普羅帕酮：是3A4、2D6及1A2的底物，是2D6的抑制劑，藥物互相作用致ADR較少，但氟西汀(2D6的強抑制劑)會影響鹽酸普羅帕酮的A UC(藥物曲線下面積)。聯(lián)合應(yīng)用時須注意。特比萘芬也是2D6抑制劑，與鹽酸普羅帕酮合用時會增加血濃度，而使DDI增加。

胺碘酮：是多種酶(3A4、2D6、2C9、2C19及1A2)的抑制劑。也有報道證實主要是3A4的抑制劑。藥物相互作用致ADR可能較少，但慎與B受體阻滯劑，鹽酸普羅帕酮及維拉帕米合用。有報道如與Betaloc合用，則后者血濃度將增加l倍。已用胺碘酮的患者(如陣發(fā)性房顫等)如再需用降脂藥時，宜選用普伐他汀(不經(jīng)P450酶代謝)為妥，辛伐他汀，阿托伐他汀都是經(jīng)3A4代謝的。陣發(fā)性房顫患者，已用胺碘酮治療，如需改用華法林(2 C9及2C19的抑制劑)抗凝時，則不宜兩者合用，因胺碘酮可強化華法林的抗凝作用，使凝血酶原時間(PT)延長近l倍(有報道在合用頭2周，也有報道要3～4周后)。停用胺碘酮后1個月，體內(nèi)還有1／3的積蓄量。所以兩者合用，或剛停服胺碘酮即應(yīng)用華法林時就很難用一般的服用方法調(diào)整到最佳的凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(NR)。

2、調(diào)脂藥

洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀都經(jīng)3A4代謝，與3A4抑制劑或其底物合用時應(yīng)選用普伐他汀或氟伐他汀。維拉帕米，地爾硫卓雖為3A4弱抑制劑，但與辛伐他汀合用時，后者的血濃度可增加4倍，因此，當(dāng)高血壓、高血脂患者已用降脂藥辛伐他汀時，降壓藥不宜選用維拉帕米或地爾硫卓。氟伐他汀經(jīng)2C9代謝，并為其抑制劑。與2C9底物合用時應(yīng)避免使用氟伐他汀。如與氟康唑合用，則氟伐他汀的血濃度明顯升高(AUC增加84％，T1／2增加80％，Cmax增加44％)。因此已用氟伐他汀的患者當(dāng)有霉菌感染需用氟康唑時須注意。依曲康唑(斯皮仁諾，3A4的強抑制劑)與洛伐他汀合用使AU C增加2倍以上，結(jié)果引起肌溶解，可使阿托伐他汀的AUc及T1／2增加3倍。又如當(dāng)糖尿病患者已用磺脲類降糖藥D860，又需降脂時，不首選氟伐他汀，可選用辛伐他汀、普伐他汀或阿托伐他汀。普伐他汀不經(jīng)P450代謝，故無相互作用。瑞蘇伐他汀基本為親水基團(tuán)，極小部分通過2C9及2C19代謝。紅霉素+他汀類，使他汀類平均Cmax和AUC增加3．9～5．2倍，有發(fā)生肌病及CPK升高的報告，因此當(dāng)已用他汀類的病人如需用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素時須注意(酶抑作用最強的是紅霉素、克拉霉素，中等抑制的是羅紅霉素，交沙霉素，最弱的是阿奇霉素)，盡量選用酶抑作用小的藥物。阿托伐他汀與紅霉素合用時，阿托伐他汀的血濃度增加40％。高血壓+冠心病+高血脂者已用氯沙坦+CCB類藥時，如需用降脂藥，最好用普伐他汀或瑞蘇伐他汀。已用他汀類(辛伐他汀，阿托伐他汀)患者如需用抗抑郁藥時，可選用文拉法新或西酞普蘭，因后兩者對3A4影響極小，勿服用西柚汁、柚子。

3、β受體阻滯劑

普奈洛爾、倍他洛克、比索洛爾及卡維地洛都是2D6的底物，在合用胺碘酮、鹽酸普羅帕酮(2D6抑制劑，75％受抑)及抗抑郁藥如百憂解(2D6強抑制劑，60％受抑)、賽樂特(206的強抑制劑，>80％)、左洛復(fù)(206抑制劑)時須注意。有報道，心得安與氟伏沙明合用血濃度增加5倍。病例：冠心病患者，長期用比索洛爾(206

底物)治療，情況穩(wěn)定，在加用左洛復(fù)后血壓明顯下降，甚至需加用升壓藥(多巴胺)，停用左洛復(fù)后血壓即穩(wěn)定。

4、ACEI／ARB類

卡托普利經(jīng)206代謝。氯沙坦是3A4的底物，如聯(lián)用3A4的抑制劑時須注意。氯沙坦、坎地沙坦與伊貝沙坦等可能是2C9的抑制劑，但與華法林，硝苯地平合用時無明顯相互作用，而與2 C9底物合用時須注意。氟康唑(大扶康，3A4及2C9抑制劑)與氯沙坦合用，后者AUC增加153％。伊貝沙坦也經(jīng)2C9代謝，合用氟康唑時也會有影響。因此已使用2C9底物(如華法林、氯沙坦、伊貝沙坦)再用抗真菌藥時可選用依曲康唑或特比萘芬。纈沙坦及替米沙坦不經(jīng)P450酶代謝，故與P450酶的誘導(dǎo)劑及抑制劑無明顯相互作用。

5、鈣拮抗劑

硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼卡地平都是A4的底物。維拉帕米、地爾硫卓是3 A 4的抑制劑。高血壓患者常合并高血脂或高血糖等情況，后二者的常用藥很多經(jīng)3A4代謝或也是3A4的抑制劑，故高血壓患者在選用鈣拮抗劑維拉帕米或地爾硫卓時應(yīng)考慮其相關(guān)治療的配伍。